罗沙司他胶囊
商品名：
英文名：
适应症：
本品适用于慢性肾脏病(CKD)引起的贫血，包括透析及非透析患者。
用法用量：
本品的起始治疗需在专业医疗人员监督下进行。
推荐剂量
根据体重选择起始剂量：透析CKD贫血患者为每次100mg(45-<60kg)或120mg(≥60kg)，非透析CKD贫血患者为每次70mg(40-<60kg) 或100mg(≥60kg) ， 口服给药， 每周三次(TIW) 。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。
如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。
剂量调整
贫血的症状和结局会因年龄、性别和疾病的总体负担不同而表现不同，医生应结合患者的具体临床情况进行评估。在起始治疗阶段，建议每2周监测1次血红蛋白(Hb)水平，直至其达到稳定，随后每4周监测1次Hb。应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，以使Hb水平达到并维持在100-120g/L之间，并最大限度地降低对输血的需求。建议根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行一次剂量调整。推荐的罗沙司他剂量调整方法见表1。
表1.罗沙司他剂量调整方法
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过去4周Hb的变化（g/L） |
剂量调整时Hb水平(g/L) |
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＜105 |
105～＜120 |
120～＜130 |
≥130 |
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＜-10 |
↑ |
↑ |
无变化 |
暂停给药，监测Hb；当Hb<120g/L时，降低一个阶梯剂量，恢复给药 |
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-10～10 |
↑ |
无变化 |
↓ |
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＞10 |
无变化 |
↓ |
↓ |
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缩略词：↑=剂量增加；↓=剂量减少
注：
剂量增加和减少：
-按预设的剂量阶梯增加（↑）和减少（↓）剂量。
-剂量阶梯如下：20、40、50、70、100、120、150和200mg。
例如，在70mg的基础上增加剂量，则新剂量为100mg；在150mg的基础上减少剂量，则新剂量为120mg。
-建议最大剂量为2.5mg/kg。
Hb升高过快时的剂量调整：
-如果患者的Hb在2周内增加>20g/L且Hb值>90g/L，则剂量应降低一个阶梯。
-Hb升高过快时，建议在4周内仅降低一次剂量。
特殊人群
老年患者：65岁以上患者无需调整起始剂量。
儿童患者：18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。
肝功能损害患者：轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量。目前尚未在中度或重度肝功能损害的患者中（Child-Pugh B级或C级）中研究罗沙司他的安全性与有效性。须在这些患者中密切监测肝功能，并且减少罗沙司他的起始剂量。
不良反应：
临床试验中的不良反应
本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性数据概述
在中国，安全性数据来自2项II期临床试验和2项III期临床试验，包括一项在CKD非透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-047（N=91）、一项在CKD透析受试者中进行的II期研究FGCL-4592-048（N=96）、一项在CKD非透析受试者中进行的III期研究FGCL-4592-808（N=154）和一项在CKD透析受试者中进行的III期研究FGCL-4592-806（N=305）。在这些临床试验中，共554名受试者接受了罗沙司他治疗，其中229名受试者用药>6个月，102名受试者用药≥1年。II期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg（50-180mg）TIW；III期研究中，受试者接受的剂量范围为1.2-2.5mg/kg（20-200mg）TIW。
在罗沙司他的全球研发项目中(包括中国)，共有947例健康受试者和12386例慢性肾脏病(CKD)贫血患者
在罗沙司他临床研究中接受了研究药物，健康受试者中有863例接受了罗沙司他，84倒接受了安慰剂治疗CKD贫血患者中包括5994例非透析CKD贫血患者和6392例透析CKD贫血患者，7227名患者接受了罗沙司他。其余5159名患者接受了活性对照药物(即，阿法依泊汀、达依泊汀)或安慰剂。
中国已完成的临床试验中的不良反应
透析CKD贫血患者
FGCL-4592-806是一项关于罗沙司他治疗接受透析的CKD受试者贫血的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照（阿法依泊汀）的III期研究。受试者以2:1的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括26周的初始治疗期和26周治疗扩展期（仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者）。表2列出了FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3级的的不良反应（使用19.1版34MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5%），且多数为1-2级。这些不良事件与CKD患者已知的并发症一致。
表2.FGCL-4592-806研究中26周初始治疗期内报告的发生率≥1%及严重程度≥3级的的不良反应a
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系统器官分类 首选术语 |
罗沙司他N=204 | 阿法依泊汀N=100 | ||
| N | % | N | % | |
| 眼器官疾病 | ||||
| 眼睑水肿 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 胃肠系统疾病 | ||||
| 腹部不适 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 腹胀 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 消化不良 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 胃肠胀气 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 胃食管反流病 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 恶心 | 6 | 2.9% | 0 | 0.0% |
| 呕吐 | 4 | 2.0% | 0 | 0.0% |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | ||||
| 乏力 | 7 | 3.4% | 0 | 0.0% |
| 胸部不适 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 免疫系统疾病 | ||||
| 超敏反应b | 1 | 0.5% | 0 | 0.0% |
| 感染及侵染类疾病 | ||||
| 肺部感染b | 1 | 0.5% | 0 | 0.0% |
| 上呼吸道感染 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 各类检测 | ||||
| ALT/AST升高c | 2 | 1.0% | 1 | 1.0% |
| 血糖升高 | 2 | 1.0% | 1 | 1.0% |
| 白细胞计数升高 | 0 | 0.0% | 1 | 1.0% |
| 代谢及营养类疾病 | ||||
| 食欲下降 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 各类神经系统疾病 | ||||
| 头晕 | 3 | 1.5% | 0 | 0.0% |
| 精神疾病 | ||||
| 失眠 | 0 | 0.0% | 1 | 1.0% |
| 呼吸系统、胸及纵膈疾病 | ||||
| 呃逆 | 2 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 血管与淋巴管类疾病 | ||||
| 高血压 | 9 | 4.4% | 7 | 7.0% |
a：不良反应的定义是研究者及申办方判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b：发生率<1%且严重程度≥3级的不良反应(根据CTCAE分级标准)。
c：ALT升高和AST升高均为暂时性的。
d：研究中不同中心对高血压AE报告标准不一，对受试者基线后的血压变化进行分析显示，罗沙司他组平均血压（平均动脉压）没有升高，也没有增加降压药物使用。尚不能确定高血压与罗沙司他的相关性。
在参加FGCL-4592-806研究扩展治疗期(27周-52周) 的111名受试者中， 报告发生率≥1%的不良反应包括4(3.6%)例高血压，与26周初始治疗期相似。
非透析CKD贫血患者
FGCL-4592-808是在未接受透析的CKD受试者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。受试者以2：1的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括26周初始治疗期和26周的治疗扩展期。初始治疗期分为8周的双盲治疗期和18周的开放治疗期。表3列出了F GCL-4592-808研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1%的不良反应(使用19.1版MedDRA词典对不良事件进行编码， 按系统器官分类和首选术语列出)。
表3.FGCL-4592-808研究中8周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率≥1%的不良反应a
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系统器官分类 首选术语 |
罗沙司他N=101 | 安慰剂N=51 | ||
| N | % | N | % | |
| 胃肠系统疾病 | ||||
| 恶心 | 3 | 3.0% | 1 | 2.0% |
| 腹痛 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 胃肠出血 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 胃食管反流病 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 腹泻 | 0 | 0.0% | 1 | 2.0% |
| 排便频率增加 | 0 | 0.0% | 1 | 2.0% |
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | ||||
| 外周水肿 | 2 | 2.0% | 1 | 2.0% |
| 胸部不适 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 各类检测 | ||||
| ALT/AST升高b | 1 | 1.0% | 1 | 2.0% |
| 代谢及营养类疾病 | ||||
| 食欲下降 | 2 | 2.0% | 0 | 0.0% |
| 高脂血症 | 0 | 0.0% | 1 | 2.0% |
| 各类肌肉骨骼及结缔组织疾病 | ||||
| 肌肉疲劳 | 2 | 2.0% | 0 | 0.0% |
| 肌痛 | 1 | 2.0% | 0 | 0.0% |
| 关节痛 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 肾脏及泌尿系统疾病 | ||||
| 氮质血症 | 0 | 0.0% | 1 | 2.0% |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | ||||
| 皮疹 | 2 | 2.0% | 0 | 0.0% |
| 药疹 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
| 血管与淋巴管类疾病 | ||||
| 高血压 | 1 | 1.0% | 0 | 0.0% |
a：不良反应的定义是研究者及申办方判定为与研究药物相关或可能相关的不良事件。
b：罗沙司他组的ALT升高和AST升高均为暂时性的。
131例受试者（罗沙司他组87例，安慰剂组44例）进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在FGCL-4592-808研究的9周到27周初始治疗期内，报告发生率≥1%的不良反应为4（3.1%）例ALT升高、2（1.6%）例AST升高；报告发生率＜1%但严重程度≥3级的不良反应包括冷汗、高血压、小脑梗死、血压升高，均为1（0.8%）例。在研究的52周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。
中国已完成的临床试验中的心血管不良事性
已经有报道红细胞生成刺激剂(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的风险，本节对罗沙可他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术用为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件，
在透析受试者中共进行了2项随机临床试验，在Ⅱ期试验FGCL-4592-048中、74名受试者接受了罗沙司他治疗，在Ⅲ期试验FGCL-4592-806的为期6个月的初始治疗期中，有204名受试者接受了罗沙司他治疗，其中
的111名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年，在非透析受试者中共进行了2项随机临床试验，在Ⅱ期试验FGCL-4502-047中，61名受试者接受了罗沙司他治疗，在Ⅲ期试脸FGCL-4592-808中，128名受试者接受了
沙司他治疗6个月。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表4.
表4.中国临床试验(Ⅱ期和Ⅲ期)中罗沙司他组受试者的心血管事件发生率
全球关键性Ⅲ期临床试验中的不良反应
罗沙司他全球慢性肾脏病贫血的研发项目中，共计已完成6项关键性Ⅲ期研究，包括:3项在非透析CKD贫血患者中比较罗沙司他与安慰剂的研究(FGCL-4592-060/ANDES、1517-CL-0608/OLYMPUS和D5740C00001/ALPS):和3项在透析CKD贫血患者中比较罗沙司他与阿法依泊汀的研究(FGCL-4592-063/HUIMALAYAS、FGCL-4592-064/ROCKIES、D5740C00002/SIERRAS)。这6项III期临床试验共纳人8150例
CKD患者，其中4326例患者接受罗沙司他治疗(7185.9患者暴露年),1940例患者接受阿法依泊汀治疗(3743.6患者暴露年)、1884例患者接受安慰剂治疗(2323.2患者暴露年).
透析CKD贫血患者
不良反应数据来源于3项随机开放性阳性对照研究的汇总(FGCL-4592-063,FGCL-4592-064,D5740C00002)、共纳入了3880例患者，其中包括1940例接受罗沙司他治疗的患者，1940例接受阿法依泊汀治疗的患者，接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为1.71年，63%的患者暴露时间>1年，43%的患者暴露时间>2年。接受阿法依泊汀治疗的患者平均暴露时间为1.93年，71%的患者暴露时间>1年，52%的患者暴露时间>2年。
对1526例在开始接受罗沙司他(760例)或阿法依(766例)治疗前4个月内开始透析的患者进行亚组分析(初始透析患者),罗沙司他的平均暴露持续时间为1.45年，其中51%的患者暴露时间>1年,30%的患者暴露时间>2年。阿法依泊汀组患者的平均暴露持续时间为1.55年，54%的患者暴露时间>1年,34%的患者暴露时间>2年，该亚组不良反应的发生串与总体透析患者的不良反应发生率相同。透析CKD贫血患者研究的合并数据库中报告的不良反应见表5。
表5,全球关键性Ⅲ期临床试验中透析CKD贫血患者的不良反应
非透析CKD贫血患者
不良反应数据来源于3项随机双盲安慰剂对照研究的汇总(FGCL-4592-060,1517-CL-0608.D5740C00001)，共纳人了4270例患者，其中包括2386例接受罗沙司他治疗的患者，1884例接受安慰剂治疗的患者。接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为1.62年，71%的患者暴露时间>1年，34%的患者暴露时间>2年，安慰剂组患者的平均暴露持续时间为1.23年，53%的患者暴露时间>1年，21%的患者暴露时间>2年.
非透析CKD贫血患者研究的合并数据库中报告的且罗沙司他治疗组的发生频率高于安慰剂组的不良反应见表6.
表6.全球关键性Ⅲ期临床试验中非透析CKD贫血患者的不良反应
禁忌：
以下患者禁用罗沙司他：
•妊娠期和哺乳期女性
•已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者
注意事项：
1.血红蛋白水平监测：在CKD患者中，血红蛋白水平不应超过用法用量建议的目标值上限。过高血红蛋白水平可能增加静脉血栓栓塞、血管通路血栓形成的风险。服用本品治疗期间，应根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，使Hb水平维持在100-120g/L范围。在开始本品治疗或调整剂量后，应每2周检测一次Hb水平，直至其达到并稳定在目标范围内，随后可每4周一次进行监测。若Hb在4周内升高幅度超过20g/L，应采取必要的措施，例如降低剂量或暂停治疗(详见【用法用量】“剂量调整”部分)。
2.血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能受到基础疾病、透析等因素的影响，药物相关性尚不明确。尚不能排除使用罗沙司他治疗贫血期间血压升高的可能。因此在使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。
3.中度和重度肝损害的患者：本品在中度和重度肝功能受损的患者（ChildPughB级和ChildPughC级）中的有效性和安全性尚未确立。对于此类患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测，并适当减少罗沙司他的起始剂量。（详见【用法用量】“剂量调整”部分）
4.严重感染；在接受罗沙司他治疗的透析CKD贫血患者和非透析CKD贫血患者中均发生过严重感染，包括致命的严重感染。严重感染与罗沙司他的因果关系尚未确定。在透析CKD贫血患者的研究中，使用罗沙司他治疗的患者严重感染的发生率与使用阿法依泊汀治疗的患者相似(罗沙司他组，24.4%,14.3/100人年，阿法依泊汀组；24.6%,12.8/100人年),其中最常见的严重感染是肺炎、败血症和腹膜炎。在非透析CKD贫血患者研究中，罗沙司他治疗的患者严重感染的发生率(18.9%)高于安慰剂组(12.9%)、但是按照暴露时间调整后的发生率相似(罗沙司他组：12.4/100人年：安慰剂组10.6/100人年),其中最常见的严重感染是肺炎、,败血症和尿路感染。在透析患者中，治疗组之间致命感染的发生率相似(罗沙司他组：2.4%,1.4/100人年，阿法依泊汀组，2.4%,1.2/100人年)。然面、在透析龄小于4个月的罗沙司他亚组中，致命感染的发生率在数值上不平衡(罗沙司他：2.5%,
1.7/100人年对比阿法依泊汀：1.4%、0.9/100人年)。在非透析研究中，罗沙司他组致命感染的发生率(3.6%,2.0/100人年)比安慰剂组高(2.1%,1.2/100人年)。致命感染在最严重的非透析CKD贫血患者(如eGFR<10ml/min/1,73m)刚开始使用罗沙司他时，以及在非透析CKD贫血患者使用罗沙司他过程中开始接受透析时尤为显著,对于活动性重度或严重感染的患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行，建议患者在接受罗沙司他治疗时，应监测感染的症状和体征。如果出现了感染的症状或体征，建议患者及时联系医生。须对疑似感染的患者立即进行评估和治疗。
5.深静脉血栓形成，在透析和非透析CKD贫血患者的临床试验中，与安慰剂或阿法依泊汀治疗的患者相比，接受罗沙司他治疗的患者深静脉血栓形成的发生率增加。治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行，如果患者出现了深静脉血栓的症状或体征，请及时联系医生。须对出现深静脉血栓的患者立即进行评估和治疗。
6.血管通路血栓形成；在透忻和非透析CKD贫血患者的临床试验中、与安慰剂或阿法依泊汀治疗的患者相比，用罗沙司他治疗的患者血管通路血栓形成的发生率增加。在透析CKD贫血患者研究中，接受罗沙司他治疗的惠者在开始罗沙司他治疗后的12周内以及在血红蛋白水平在4周内升高超过20g/L的情况下，血管通路血栓的发生率最高。应密切监测治疗前12周的血红蛋白水平。必要时，根据剂量调整方法(表1)停药或调整。治疗需在仔细评估患者的风险获益后进行。须对出现血管通路血栓的患者及时进行评估和治疗。
7.惊厥发作：在透析和非透析CKD贫血患者的临床试验中、与安慰剂或阿法依泊汀治疗的患者相比、用罗沙司他治疗的患者惊厥发作的发生率增加。在罗沙司他开始后的前几个月，应密切监测有无先兆性神经症状。治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。如果出现新发惊厥发作。先兆症状或惊厥发作频率或严量程度的增加、建议患者及时联系医生。
8,罗沙司他不应与ESAs同时使用。
9,运动员慎用，